濒临巨匠死亡东说念主数最多的传染病，新式拦截剂能否匡助叮嘱耐药性危急？
摘要：在巨匠领域内，由结核分枝杆菌引起的结核病仍是死亡东说念主数最多的传染病。证据天下卫生组织发布的答复，2023年巨匠有125万东说念主死于结核病感染。而细菌耐药性的发展，给结核病的...
在巨匠领域内，由结核分枝杆菌引起的结核病仍是死亡东说念主数最多的传染病。证据天下卫生组织发布的答复，2023年巨匠有125万东说念主死于结核病感染。而细菌耐药性的发展，给结核病的颐养带来了严峻挑战。
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在一项近期筹办中，科学家成立出了一款全新的GuaB拦截剂。经过进一步优化，这类拦截剂有望与现存疗法汇聚合，匡助成立新式结核病颐养决策。
结核病是一种历史悠久的疾病，在距今9000多年的古东说念主遗骸上，科学家们一经发现了结核病感染的印迹。在东说念主类的历史纪录中，这种由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）引起的传染病更是挥之不去的阴晦。
伴跟着针对结核病的抗生素和化疗决策的出现，以及卡介苗100年来的保护，结核病似乎正在渐渐辨认咱们的生存。但在巨匠领域内，结核病仍是挟制东说念主类健康的要紧隐患。证据天下卫生组织发布的答复，2023年巨匠有820万东说念主新确诊为结核病，125万东说念主死于结核病感染。结核病于今仍是巨匠死亡东说念主数最多的传染病。
其中，日益严峻的细菌耐药性给结核病的颐养带来了严峻挑战。以2020年为例，耐药结核病的颐养到手率仅有63%；另一方面，此前经受过颐养的结核病患者中，有17%产生了耐药性。因此，成立新式结核病药物关于缩小颐养时间、遏抑死亡率以及减速耐药结核病的进展齐有着进军真义。
图片开头：123RF
关于包括结核分枝杆菌在内的细菌来说，肌苷-5'-单磷酸脱氢酶（IMPDH，在细菌中称作GuaB）是一种在助长经由中至关进军的要素。鸟嘌呤核苷酸是组成核糖核苷酸的4种核苷酸之一，亦然翻译、信号转导和细胞分辩等缺欠经由的篡改者。而合成鸟嘌呤核苷酸的限速因素，恰是GuaB。GuaB催化了底物（肌苷5'-单磷酸）的氧化，由此开启鸟嘌呤核苷酸的重壮盛物合成。
因此，细菌的平常助长少不了GuaB的参与。换个角度，如若能拦截细胞中的GuaB，是不是就能规定致病细菌的助长？
在已有的筹办中，学术界与产业界一经已然出了多个具有抗结核分枝杆菌活性的GuaB拦截剂骨架。不外，受限于最低抑菌浓度和代谢背负，这些结构在动物模子中的期骗受到了用功。
近期，在一项发表于Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters的筹办中，基因泰克筹办团队领衔成立了一种具有致密安全性和药物代谢能源学特征的二氢恶嗪喹啉酮GuaB拦截剂。论文指出，经过进一步优化，这类拦截剂有望与现存疗法汇聚合，匡助成立新式结核病颐养决策。
优化起先：新式GuaB拦截剂
这项筹办的起先，要从2024年8月基因泰克团队领衔发表的另一项讨申报起。在这篇发表于mBio期刊的论文里，筹办团队的标的是筛选除好像扞拒一种多重耐药细菌——鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）感染的小分子GuaB拦截剂。
在阐发了GuaB对鲍曼不动杆菌助长的必要性后，筹办团队基于一经默契出的不同细菌的GuaB晶体结构，进行了化合物骨架的重新设想，已然出3种对平凡细菌类型具有活性的化合物。
在进一步的探索中，其中两种GuaB拦截剂（G1和G2）不仅展现出了致密的采选性与低细胞毒性，还在中性粒细胞减少的大腿感染小鼠模子中，有用遏抑了大腿肌肉的鲍曼不动杆菌数目，展现出剂量依赖性的杀菌功效。再加上靶向自觉耐药频率低的上风，这些新式GuaB拦截剂成为具有颐养后劲的先导化合物。
值得一提的是，该团队近期的另一项筹办发现，GuaB拦截剂对鲍曼不动杆菌和大肠杆菌这两种细菌有着不同的杀菌能源学。比较于其他类型的抗生素，当GuaB拦截剂存在时，细菌推崇出了不同的方式特征。这些成果反应出GuaB拦截剂的全新作用机制，也强调了基于GuaB拦截剂成立新式抗生素的后劲。
而将mBio论文的发现与结核病考虑在全部的，是对这些先导化合物的进一步分析成果。基因泰克的筹办东说念主员发现，化合物G1除了拦截鲍曼不动杆菌，还对结核不对杆菌（包括强毒性的巨匠圭臬毒株H37Rv，以及弱毒株H37Ra）具有强效活性。
这么的发现让筹办东说念主员清爽到，这种全新的GuaB拦截剂还有更平凡的期骗长进。由于G1自己的代谢踏实性较差，为了设想有用的候选药物，还需要从结构启程进行优化，进步化合物的代谢踏实性与遵守。
合成踏实、安全的理思骨架
G1的分子结构如下图所示。在构效联系筹办（SAR）中，筹办团队率先对其中的潜在代谢薄弱要津——连气儿子的酰胺“动刀”。他们用吡啶环代替酰胺，获取的化合物1增强了对结核不对杆菌的遵守，不外代谢不踏实的问题仍然存在，此外还有药物相互作用风险。因此，筹办团队以此为新的起先，来寻找进步代谢踏实性，同期缩小药物相互作用的优化政策。
▲G1化合物的分子结构（图片开头：参考尊府[1]）
证据代谢物已然分析成果，此时候子的二氢吡喃喹啉头部基团成为了主要的代谢软点，下一步优化的标的当然也锁定在这里。经过一系列校阅，筹办发现头部基团改为二氢恶嗪喹啉酮的化合物（化合物7）在保合手较高遵守的同期，在东说念主类肝细胞中愈加踏实，代表药物相互作用风险的策画也有所改善。
在化合物7的基础上，筹办团队对分子的连气儿子与氯吡啶尾部基团进行了进一步优化，由此获取的化合物15不仅保留了对结核不对杆菌的致密活性，更进军的是在药理学体外安全性侦查中推崇踏实。在接下来的小鼠体内药代能源学筹办中，化合物15推崇出了中等踏实性与适中的灭亡率。此外，化合物15还领有对细菌GuaB的高度采选性，对东说念主类肝细胞未推崇出细胞毒性。
▲筹办将化合物2优化为代谢踏实性更强、药物相互作用风险更低的化合物15（图片开头：参考尊府[1]）
详细这些现实，化合物15推崇出了出色的安全性、低药物相互作用风险、中等的小鼠体内灭亡率以及较低的展望东说念主体灭亡率。不外，由于其口服生物利费用不及，因此仍需进一步的优化。此外，筹办还提议了化合物15的合成圭表。
▲化合物15的合成圭表（图片开头：参考尊府[1]）
论文指出，二氢恶嗪喹啉酮代表了进一步优化先导化合物的理思骨架。经过进一步的优化校阅，基于该结构将有望成立出颐养结核病的新式药物，为结核病的耐药性难题作出新的孝顺。
文中关联论文的筹办机构包括：基因泰克、药明康德。
